Newswise — Une nouvelle étude clinique et préclinique de UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center identifie les racines de l’ADN de la résistance à la thérapie anticancéreuse ciblée, fournissant une stratégie possible pour résoudre un problème épineux dans la thérapeutique du cancer. Les résultats sont publiés en ligne avant impression dans Cancer Discovery, une revue de l’American Association for Cancer Research.
« Nous adoptons une nouvelle approche pour lutter contre la « résistance acquise au traitement », c’est-à-dire la capacité des cancers à échapper aux traitements ciblés en subissant une évolution moléculaire. Des recherches intensives se sont concentrées sur le traitement des cancers qui ont rechuté, cherchant à intervenir après que les cellules tumorales sont devenues plus compliquées et plus fortes. Nous avons pensé que prévenir, plutôt que d’essayer d’inverser la résistance après que le cancer est devenu plus agressif, peut améliorer les chances de survie de nos patients », a déclaré le co-auteur principal. Dr AS Roger Lochercheur au UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center et professeur de médecine et de pharmacologie moléculaire et médicale au École de médecine David Geffen à UCLA.
Pour comprendre comment le génome du cancer change immédiatement après le début de la thérapie ciblée – générant potentiellement de nouvelles variantes génétiques capables d’échapper à la thérapie – les chercheurs se sont concentrés sur le mélanome cutané métastatique. Ce cancer de la peau agressif n’avait pas de traitement efficace jusqu’au développement récent d’une thérapie ciblée pour les patients dont les cancers hébergent une mutation du gène BRAF – trouvée chez environ la moitié des patients atteints de mélanome métastatique et chez les patients atteints de nombreux autres types de cancers courants et hautement mortels.
“Nous espérons qu’en bloquant les moyens permettant au mélanome de générer de la diversité génétique, nous pourrons empêcher la myriade de façons dont le cancer échappe à la thérapie ciblée”, a déclaré Lo.
Grâce à l’analyse de biopsies tumorales prélevées sur des patients avant la thérapie ciblée, puis au moment de la rechute clinique, l’équipe a découvert que le génome du mélanome peut subir un “éclatement et un repiquage” importants en réponse à une thérapie ciblée – dans un processus appelé chromothripsis. De petites quantités d’ADN chromosomique peuvent tomber du chromosome et être recousues pour devenir des «ADN extrachromosomiques circulaires» ou ecDNA. Les cellules cancéreuses peuvent générer et conserver de nombreuses copies de ces ecDNA – 50 à 100 copies dans certains cas – qui amplifient les gènes clés qui entraînent la résistance au traitement. Les ecDNA peuvent également se réintégrer dans les chromosomes, devenant ainsi une source stable d’amplification génique.
“Nous avons analysé comment le ré-assemblage de l’ADN génomique brisé s’est produit dans le mélanome résistant et avons découvert qu’une protéine appelée ADN-PK peut être particulièrement importante”, a déclaré Prashanthi Dharanipragada, chercheur postdoctoral de l’équipe Lo et co-auteur principal. avec le boursier postdoctoral Xiao Zhang.
“Nous avons testé une nouvelle approche combinée pour bloquer l’instabilité génomique et prévenir la résistance acquise dans les lignées cellulaires modèles et les cellules tumorales des patients implantées chez la souris”, a déclaré Gatien Moriceau, professeur adjoint de médecine et co-auteur principal. “Nous pensons qu’il est possible d’appliquer cette approche à plusieurs sous-types de mélanome et à plusieurs autres types de cancers agressifs tels que les cancers du pancréas et du poumon.”
Sur la base de ces découvertes précliniques, Lo et le co-auteur Stergios Moschos, professeur clinicien et chercheur sur le mélanome à l’Université de Caroline du Nord à Chapel Hill, conçoivent un essai clinique pour les patients atteints de sous-types de mélanome.
Article: Le blocage de l’instabilité génomique prévient la résistance acquise au traitement par inhibiteur de MAPK dans le mélanome DOI : 10.1158/2159-8290.CD-22-0787
URL lors de la publication: https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/doi/10.1158/2159-8290.CD-22-0787
Auteurs Parmi les autres auteurs figurent : Sixue Liu, Shirley H. Lomeli, Aayoung Hong, Yan Wang, Zhentao Yang, Kara Z. Lo, Agustin Vega-Crespo et Antoni Ribas de la David Geffen School of Medicine de l’UCLA.
Le financement
Cette recherche a été soutenue par des subventions (à RSL) des National Institutes of Health (NIH) (1R01CA176111A1, 1R21CA215910-01, R21CA255837-01, 1P01CA168585), de la Melanoma Research Alliance (MRA) (Team Science Awards 2020 et 2022), et la Fondation V pour la recherche sur le cancer (prix translationnel). Un financement supplémentaire a été fourni par le NIH 1P01CA168585 (à GM), MRA Dermatology Fellows Award (PD, SL et ZY), MRA Young Investigator Award (GM), Jonsson Comprehensive Cancer Center (JCCC) Postdoctoral Seed Grant (to ZY), JCCC Postdoctoral Bourses de recherche (à PD, XZ, SL et ZY) et la bourse postdoctorale NIH T32CA009120 en immunologie tumorale (à AH). SL est le récipiendaire d’un prix de développement de carrière de la Melanoma Research Foundation. Un soutien supplémentaire est venu de Mary Tanner et Maurizio Grimaldi (RSL), de la Ressler Family Foundation (RSL) et du University Cancer Research Fund (Lineberger Comprehensive Cancer Center, University of North Carolina at Chapel Hill, UNC-CH).
Divulgations et conflits d’intérêts potentiels
RS Lo rapporte le soutien à la recherche de Merck et OncoSec, le soutien aux essais cliniques de Pfizer et BMS, et l’invention sur la demande de brevet américain n° de série : 63/268,028. SJ Moschos rapporte le soutien à la recherche de Merck, Amgen, SYNDAX et est consultant pour EMD Serono et iTeos Therapeutics. AR rapporte des honoraires d’Amgen, Bristol-Myers Squibb et Merck ainsi que des services aux conseils consultatifs scientifiques et la propriété des actions d’Advaxis, Appia, Apricity, Arcus, Compugen, CytomX, Highlight, ImaginAb, ImmPact, ImmuneSensor, Inspirna, Isoplexis, Kite-Gilead, Lutris, MapKure, Merus, PACT, Pluto, RAPT, Synthekine et Tango. AR rapporte un financement de la recherche d’Agilent et de Bristol-Myers Squibb via Stand Up to Cancer (SU2C) et des redevances de brevets d’Arsenal Bio. Aucune divulgation n’a été signalée par les autres auteurs.