Par Michael Pisano, vice-président exécutif, protéomique, Discovery Life Sciences
En oncologie, la caractérisation des marqueurs génétiques est un outil puissant, mais qui ne raconte qu’une partie de l’histoire. Un domaine en plein essor appelé protéogénomique aide à découvrir des biomarqueurs en aval qui représentent les changements fonctionnels résultant de l’expression génique qui lanceront la recherche et le développement de nouveaux un cancer thérapies en avant.
Les biomarqueurs du cancer peuvent révéler les nuances de la maladie d’un patient et indiquer quelles thérapies ciblées pourraient être les plus efficaces. Au cours des dernières décennies, le domaine de la génomique a fait de grands progrès dans l’identification des mutations génétiques qui servent de marqueurs pour des types de cancer spécifiques. Cependant, une mutation génétique pourrait ne pas informer les scientifiques de l’impact de ce gène muté sur la physiologie d’une cellule. La protéogénomique peut clarifier la fonction du génome en fournissant des informations sur les effets en aval des mutations génétiques, permettant aux scientifiques d’accélérer le développement de nouvelles thérapies ciblées contre le cancer.
Protéogénomique dans la recherche en oncologie
La protéogénomique brosse un tableau détaillé de la façon dont l’expression des gènes se manifeste dans une cellule en regardant au-delà des informations sur le génome et en explorant les rôles que jouent les protéines dans la biologie étudiée. Par exemple, une mutation génétique unique a le potentiel d’affecter de nombreuses voies cellulaires, dont chacune présente plusieurs protéines comme cibles thérapeutiques putatives.
De plus, ces protéines peuvent également servir de biomarqueurs. Dans le cancer, des néoantigènes se forment sur les cellules cancéreuses en raison d’un gène muté. Leur présence pourrait être un marqueur définissant la malignité. De plus, si des peptides du néoantigène sont présents sur les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (MHC), il peut également être utilisé à des fins d’immunothérapie comme base de vaccins peptidiques contre le cancer.
La médecine personnalisée peut-elle rendre le processus de développement de médicaments plus efficace ?
Chacun est unique dans sa réponse à une intervention thérapeutique. Les individus peuvent éprouver différents effets secondaires, des efficacités de traitement variables et des problèmes de toxicité spécifiques. Chaque patient bénéficiera d’un traitement personnalisé adapté à sa maladie et à sa composition biologique. La découverte et la validation des biomarqueurs doivent commencer tôt dans le processus de découverte de médicaments, en sélectionnant ceux qui présentent la plus forte corrélation avec l’état de la maladie et/ou la réponse au traitement. Les biomarqueurs sont essentiels à la médecine personnalisée et peuvent certainement améliorer le taux de réussite du processus de développement de médicaments.
Un domaine dans lequel les biomarqueurs soutiennent le processus de développement de médicaments est leur utilisation dans essais cliniques. Le dépistage des participants potentiels à l’essai lors de l’inscription permet de recruter et de sélectionner une population cible la plus susceptible de bénéficier du traitement, maximisant ainsi les chances de mener à bien un essai.
Les biomarqueurs en tant que diagnostics compagnons sont également utilisés pour des thérapies hautement ciblées optimisant les schémas thérapeutiques des individus. Par la suite, lorsqu’une thérapie arrive sur le marché, les médecins peuvent évaluer les profils de biomarqueurs des patients et utiliser ces informations pour prescrire un traitement en conséquence.
Bien que la découverte de biomarqueurs protéogénomiques ne soit pas une tâche simple, les membres de la communauté biopharmaceutique ont reconnu qu’ils seront essentiels pour faire avancer le domaine et élargiront finalement ce qui est possible grâce à la médecine personnalisée.
Potentiel inexploité
La découverte de nouveaux biomarqueurs ADN et ARN progresse rapidement grâce à des technologies peu coûteuses et à haut débit. Cependant, les biomarqueurs protéiques et lipidiques ont pris du retard.
Alors que les protéines sont facilement utilisées comme marqueurs cliniques dans les kits de diagnostic et autres tests de laboratoire cliniques, la découverte de nouveaux biomarqueurs protéiques pour faciliter les essais cliniques est plus difficile. La protéomique a pris du retard sur la génomique et la transcriptomique car, jusqu’à très récemment, les technologies et les expériences permettant d’étudier de grands ensembles d’échantillons étaient tout simplement trop faibles, de faible capacité et coûteuses. Cependant, de nouvelles plates-formes technologiques ont été développées et sont en pratique qui permettent des études protéomiques à plus haut débit qui sont évolutives. Ces plateformes devraient permettre d’utiliser la protéomique dans des études de population et des essais cliniques à grande échelle.
D’autre part, le domaine de la lipidomique en est à ses balbutiements. La lipidomique est une composante spécialisée de la métabolomique qui se concentre sur les lipides qui sont des molécules de taille moyenne par opposition aux métabolites à petites molécules. Alors que la lipidomique a un grand potentiel pour élargir notre compréhension de la physiologie du cancer, les bases de données lipidiques basées sur la spectrométrie de masse sont encore relativement déficientes. Avec des recherches supplémentaires, la lipidomique deviendra probablement une partie importante des études multi-omiques dans la recherche et le développement de médicaments. Alors que la recherche sur les biomarqueurs de protéines et de lipides continue de prendre de l’ampleur, les deux domaines promettent de développer les informations pouvant être glanées à partir de l’ADN et de l’ARN, accélérant finalement les programmes de développement de médicaments et faisant progresser la médecine de précision.
Des technologies pour élargir le répertoire de biomarqueurs
La technologie est un moteur majeur de la découverte et du développement de médicaments et de biomarqueurs.
L’évolutivité, le débit et l’abordabilité accélèrent tous la recherche. Les technologies d’interrogation des espèces de protéines commencent à offrir des données à une échelle qui rendra la découverte de biomarqueurs à base de protéines beaucoup plus efficace. Les tests immunitaires ciblés peuvent mesurer environ 7 000 protéines.
De même, en utilisant une méthode à haut débit, des tests non ciblés basés sur la spectrométrie de masse peuvent identifier environ 20 000. Et, bien qu’à faible débit, les percées dans la technologie unicellulaire donnent un aperçu des rôles des protéines au niveau du type de cellule unique, fournissant aux chercheurs un nouveau type de données auparavant pas facilement disponibles.
Alors que les entreprises développent des approches, des instruments et des produits chimiques de préparation d’échantillons meilleurs, plus rapides et moins chers pour effectuer des tests, chaque élément de ce flux de travail doit suivre les autres pour que les progrès protéogénomiques se poursuivent sans entrave. Simultanément, on ne peut perdre de vue que le tout est plus grand que la somme de ses parties. L’intégration de données issues de plateformes conçues pour analyser de multiples phénomènes cellulaires (multi-omique ou biologie des systèmes) est primordiale. Comme un puzzle, regarder une seule donnée ne révélera pas l’image entière car elle manque de contexte. Mais en rassemblant les pièces du puzzle, toute l’image devient soudainement claire.
Les progrès du calcul fourniront un contexte
Comment rassembler des ensembles de données et des informations disparates pour éclairer les voies affectées par une mutation génétique ? La biologie computationnelle, la bioinformatique et l’IA peuvent aider les chercheurs à rechercher des biomarqueurs en aval en mettant en contexte les données sur l’expression génique, l’épigénétique, l’expression protéique, les interactions protéiques et les profils métaboliques. Cependant, la tâche est monumentalement compliquée et le domaine travaille toujours sur la meilleure façon de la traiter.
Les chefs de file dans le domaine, tels que le Consortium d’analyse des tumeurs protéomiques cliniques (CPTAC) du National Cancer Institute aux National Institutes of Health, s’efforcent de définir la marche à suivre.
Cependant, de nombreuses informations sur la biologie sous-jacente doivent encore être découvertes. Par exemple, les cartes d’interaction protéine-protéine semblent chaotiques maintenant, chaque protéine interagissant avec d’innombrables autres. Quelle est la signification de chaque interaction ? Pour synthétiser ces informations complexes, nous devons créer des ensembles d’apprentissage qui nous permettront de reconstruire ces voies biologiques et de créer un logiciel capable de le faire de manière routinière.
Bien qu’il reste encore beaucoup à faire pour décider quelles approches informatiques serviront le mieux le domaine de la protéogénomique, chaque nouvelle avancée peut accélérer la découverte de nouveaux biomarqueurs du cancer et leur utilisation en recherche clinique.
Comment accélérer la découverte de biomarqueurs
En recherche clinique, le timing est critique. Comme mentionné ci-dessus, la découverte et la validation de biomarqueurs doivent commencer tôt dans le processus de découverte de médicaments. Les programmes de développement de médicaments doivent établir quels biomarqueurs spécifiques seront utilisés pour recruter des patients avant de lancer un essai clinique.
L’établissement de ces biomarqueurs nécessite des études qui peuvent prendre plusieurs années. Cependant, en s’associant à une entreprise qui peut aider au processus de découverte et de développement de biomarqueurs, le programme peut progresser plus efficacement, en particulier si cette entreprise partenaire fournit un guichet unique où les scientifiques peuvent effectuer toutes les études au sein de la même organisation.
Un partenaire idéal devrait avoir des capacités multi-omiques étendues.
Alors que les programmes de développement de médicaments peuvent préférer fournir leurs propres échantillons pour les tests analytiques, avoir un partenaire qui pourrait également fournir des biospécimens ou des échantillons entièrement caractérisés (séquencés avec des profils protéomiques) est un plus. Disposer de tissus et de biofluides compatibles avec les patients est comme de l’or pour les programmes de découverte de biomarqueurs.
Grâce à des études protéogénomiques soigneusement conçues, les programmes de développement de médicaments peuvent démêler des informations vitales sur le mécanisme de la maladie et le mécanisme d’action des médicaments et identifier des cibles médicamenteuses putatives et des biomarqueurs. Chaque élément d’information nous rapproche un peu plus de la compréhension de la façon dont des maladies comme le cancer se manifestent chez chaque individu et de la meilleure façon de traiter leur maladie « unique ».