L’inhibition de PCSK9 ne favorise probablement pas l’IC : étude génétique

Une nouvelle étude génétique cas-témoin est rassurante en ne trouvant aucune association entre un proxy génétique pour l’inhibition pharmacologique de PCSK9 et soit arrêt cardiaque ou un remodelage cardiaque indésirable dans une grande cohorte basée sur la population.

Bien que les puissants agents inhibiteurs de PCSK9 pour la dyslipidémie aient eu un profil d’innocuité globalement favorable, des études sur des animaux et une petite étude clinique ont soulevé des inquiétudes quant au fait qu’ils pourraient favoriser des changements structurels et fonctionnels cardiaques. Mais l’étude observationnelle actuelle, beaucoup plus vaste, pourrait aider à atténuer ces inquiétudes.

“Sur la base de ces résultats, nous ne pensons pas qu’une inhibition partielle ou complète de PCSK9 est susceptible d’avoir des effets indésirables sur le cœur. Ces données sont donc très rassurantes pour la sécurité des médicaments inhibiteurs de PCSK9”, Jonas Ghouse, MD , PhD, Université de Copenhague, Danemark, a déclaré lecoeur.org | Medscape Cardiologie.

Ghouse est co-auteur de l’étude publié en ligne le 21 décembre à JAMA Cardiologie. Il a expliqué que l’inhibition pharmacologique de PCSK9, désormais une stratégie établie pour abaisser les taux de cholestérol LDL, est considérée comme un grand succès en médecine.

Bien que plusieurs grands essais aient montré des réductions du risque d’événement cardiovasculaire chez les patients sous inhibiteurs de PCSK9, un étude récente dans PCSK9-les souris knock-out (qui ne produisent pas la protéine PCSK9) ont découvert que les souris développaient une hypertrophie ventriculaire gauche et un métabolisme lipidique cardiaque anormal, note le rapport.

Une autre étude clinique a montré une augmentation de la masse ventriculaire gauche dans une petite cohorte de 12 individus porteurs de la mutation R46L dans le PCSK9 gène (conduisant à de faibles niveaux de PCSK9), qui peut être utilisé comme proxy pour l’inhibition de PCSK9.

L’étude actuelle de la UK Biobank est toutefois beaucoup plus vaste, ce qui “nous donne des résultats beaucoup plus significatifs”, a déclaré Ghouse.

Pourtant, les études antérieures “ont soulevé ensemble certaines inquiétudes quant au potentiel de développement de l’insuffisance cardiaque avec les inhibiteurs de PCSK9, et nous voulions examiner cela dans une cohorte beaucoup plus large”.

L’étude cas-témoins imbriquée actuelle de la base de données UK Biobank s’est concentrée sur un sous-ensemble de participants qui avaient à la fois une imagerie par résonance magnétique cardiaque (CMR) et des données génétiques disponibles. Leur analyse a inclus 1237 individus porteurs de la mutation R46L dans le PCSK9 gène et 40 autres avec une perte de fonction PCSK9 mutation.

Le R46L est une mutation faux-sens, présente dans environ 4 à 5 % de la population, et est associée à une réduction modérée du cholestérol LDL par rapport à la population générale, a expliqué Ghouse. Mais la mutation de perte de fonction abolit complètement PCSK9 fonction, et donc la protéine PCSK9, produisant beaucoup moins LDL niveaux que ceux observés dans la population générale.

“Les gènes de perte de fonction sont beaucoup plus rares, mais ils sont beaucoup plus informatifs lors de l’étude de l’effet d’une inhibition intense à long terme de PCSK9”, a-t-il commenté.

Analyses cardiaques de personnes atteintes PCSK9 les mutations dans la base de données ont été comparées à celles des individus témoins qui n’avaient pas de telles mutations ; ils ont été appariés pour l’âge, le sexe, le centre d’évaluation et l’ascendance génétique.

Aucune association n’a été constatée entre les PCSK9 mutations et signes IRM d’hypertrophie ventriculaire gauche, masse ventriculaire gauche, fraction d’éjection ventriculaire gauche. Les mutations n’étaient pas non plus associées au développement d’une insuffisance cardiaque lors d’un suivi à long terme.

“Les résultats de cette étude cas-témoin suggèrent qu’il n’y avait pas d’association entre PCSK9 variantes génétiques représentant une réduction permanente de PCSK9 et une altération de la structure cardiaque, de la fonction cardiaque ou de l’insuffisance cardiaque chez l’homme », a déclaré Ghouse.

“Fondamentalement, cette étude affirme que les inhibiteurs de PCSK9 sont sûrs.”

Certains essais de phase 3 n’ont suggéré aucun effet de l’inhibition de PCSK9 sur ECG signes ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque, note le rapport. Mais une analyse post-hoc de l’essai de phase 3 ODYSSEY OUTCOMES, publié plus tôt cette année montrant un effet global neutre des médicaments sur les hospitalisations pour insuffisance cardiaque, a vu une tendance différente dans l’analyse des sous-groupes, note le rapport. Parmi ceux sous inhibiteurs de PCSK9, les hospitalisations pour insuffisance cardiaque étaient numériquement réduites pour les patients initialement sans insuffisance cardiaque, mais numériquement plus élevées pour ceux souffrant d’insuffisance cardiaque au départ.

“Ces effets n’étaient pas statistiquement significatifs et il est très difficile de tirer des conclusions à partir de ces données. Mais certains l’ont interprété comme une mise en garde contre l’utilisation des inhibiteurs de PCSK9 chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque”, a déclaré Ghouse. “Les résultats de notre étude sont rassurants à cet égard.”

Les personnes de l’étude actuelle étaient âgées de 40 à 69 ans au départ et auraient eu ces mutations depuis la naissance, a-t-il observé, “il s’agit donc d’une étude des effets de faibles niveaux de PCSK9 sur une très longue période de suivi”.

L’étude actuelle a été soutenue par le Fonds d’innovation du Danemark, la Fondation John et Birthe Meyer, la Fondation de recherche du Rigshospitalet, la Fondation de la famille Villadsen, la Fondation Arvid Nilsson, le chercheur émergent Hallas-Møller Novo Nordisk et la Fondation Novo Nordisk, BRIDGE- Programme d’excellence translationnelle. Ghouse ne signale aucune relation financière pertinente. Co-auteur Henning Bundgaard, MD, DMSc, a déclaré avoir reçu des subventions d’Innovation Fond, Danemark, et des frais de conférence d’Amgen, MSD, Bristol Myers Squibb et sanofi-aventis en dehors du travail soumis.

JAMA Cardiologie. Publié en ligne le 21 décembre 2022. Abstrait

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