Nouveau médicament aptamère pour les thérapies anabolisantes osseuses

Une équipe de recherche dirigée par l’Université baptiste de Hong Kong (HKBU) a identifié une cible moléculaire pour les thérapies anabolisantes osseuses en utilisant un aptamère sélectionné qui sert d’inhibiteur de la sclérostine, une protéine qui empêche la croissance osseuse. Cette découverte laisse espérer le développement d’un traitement efficace de nouvelle génération contre l’ostéoporose et l’ostéogenèse imparfaite, sans risque cardiovasculaire par rapport au médicament anticorps commercialisé.

Les résultats de la recherche ont été publiés dans des revues Communication Nature et Théranostiques. Le nouveau médicament est au stade de développement des essais précliniques et l’équipe de recherche prévoit de commencer les essais cliniques aux États-Unis et sur le continent en 2024.

Les médicaments actuels augmentent le risque cardiovasculaire

L’ostéoporose est une maladie métabolique qui entraîne une réduction de la densité osseuse, entraînant des os affaiblis qui sont plus fragiles et susceptibles de se briser. L’ostéogenèse imparfaite, également connue sous le nom de maladie des os de verre, est une maladie génétique congénitale rare caractérisée par des os extrêmement fragiles. La sclérostine a été identifiée comme cible thérapeutique pour les deux maladies.

En 2019, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé l’utilisation de l’anticorps monoclonal contre la sclérostine pour le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique. Des études ont également montré que l’anticorps de sclérostine améliore la masse osseuse et la résistance osseuse des souris atteintes d’ostéogenèse imparfaite.

Cependant, comme la sclérostine joue un rôle protecteur dans le système cardiovasculaire, il a été constaté que les anticorps anti-sclérostine augmentaient le risque de crises cardiaques, d’accidents vasculaires cérébraux et de décès cardiovasculaires pendant essais cliniques. Par conséquent, un avertissement de boîte noire pour les risques cardiovasculaires potentiels est requis par la FDA. L’équipe de recherche s’est efforcée de développer des alternatives médicamenteuses.

‘loop3’ identifiée comme une nouvelle cible thérapeutique

La sclérostine supprime la formation osseuse en antagonisant la voie de signalisation Wnt. La voie de signalisation Wnt module les cellules souches responsables de la régénération du tissu squelettique. Par conséquent, l’inhibition de la sclérostine favorise croissance osseuse.

L’équipe de recherche a découvert qu’un domaine loop3 dans la région centrale de la sclérostine peut être utilisé comme cible moléculaire pour inhiber la sclérostine. Par études génétiquesil a été montré que la déficience du domaine loop3 peut inhiber l’effet antagoniste de la sclérostine contre la voie de signalisation Wnt, mais qu’elle n’affecte pas l’effet protecteur cardiovasculaire de la sclérostine. Le résultat suggère que le domaine loop3 peut servir de cible moléculaire pour inhiber la sclérostine tout en préservant sa fonction protectrice cardiovasculaire.

Les chercheurs ont ensuite procédé au criblage d’aptamères capables d’inhiber spécifiquement la boucle de la sclérostine3. Les aptamères sont des molécules d’ADN ou d’ARN simple brin qui peuvent se lier sélectivement à des cibles moléculaires telles que des protéines. Après liaison avec des protéines spécifiques, les aptamères peuvent inhiber les interactions protéine-protéine et provoquer ainsi certains effets thérapeutiques. Grâce à une technologie combinatoire, un aptamère, aptscl56, a été sélectionné comme inhibiteur potentiel de la sclérostine ciblant la structure loop3.

Aptamère sélectionné comme inhibiteur de la sclérostine efficace et sûr

L’équipe de recherche a examiné les fonctions thérapeutiques d’aptscl56 avec des modèles de rats ostéoporotiques et des modèles de souris à ostéogenèse imparfaite. Ils ont découvert qu’aptscl56 favorise efficacement la formation osseuse. D’autre part, l’application d’aptscl56 n’augmente pas le risque de développer des maladies cardiovasculaires telles que les anévrismes aortiques et le développement athéroscléreux dans les deux modèles.

L’utilisation médicale des aptamères confère certains avantages, tels que la stabilité thermique et la facilité de synthèse. Cependant, ils sont sujets à une dégradation rapide et à une filtration rénale. L’équipe de recherche a donc modifié aptscl56 pour produire un aptamère nommé Apc001 avec une demi-vie plus longue. L’équipe a démontré qu’Apc001 favorise la formation osseuse, augmente la masse osseuse, améliore l’intégrité de la microarchitecture osseuse et améliore les propriétés mécaniques osseuses chez les rats atteints d’ostéoporose et les souris atteintes d’ostéogenèse imparfaite.

Essais cliniques devant débuter en 2024

“La recherche d’alternatives fiables et sûres pour surmonter les limites des médicaments actuellement disponibles est cruciale pour aider les patients qui ont besoin de thérapies anabolisantes osseuses. Nos études en cours, qui vont de l’identification de cibles moléculaires pour l’inhibition de la sclérostine à l’aptamère découverte de médicamentoffrent de l’espoir pour le développement d’inhibiteurs de la sclérostine de nouvelle génération dans un avenir proche », a déclaré le professeur Zhang Ge.

“Notre recherche de médicaments alternatifs pour os anabolisants est un bon exemple de collaboration tripartite entre le milieu universitaire, l’industrie et le gouvernement. Les travaux de recherche ont été menés en partie en collaboration avec une entreprise de biotechnologie locale et ont été soutenus par le Fonds pour l’innovation et la technologie. Quelque entreprises de biotechnologie en Chine continentale se sont engagés dans certains aspects de la recherche sur le développement de l’aptamère, tels que les tests de toxicologie. Le efforts de collaboration continuera à créer plus de synergie et de résultats fructueux », a déclaré le professeur Lyu Aiping.

La thérapeutique aptamère Apc001 a reçu la désignation de médicament orphelin de la FDA pour le traitement de ostéogenèse imparfaite en 2019.