CRÊME PHILADELPHIA-Une nouvelle approche prometteuse pourrait remplacer en toute sécurité la microglie – les seuls membres du système immunitaire dans le cerveau – selon de nouvelles recherches menées sur des modèles de souris par des neuroscientifiques de la Perelman School of Medicine de l’Université de Pennsylvanie et de l’Université de Californie à Irvine. Les chercheurs ont utilisé un médicament sélectif tuant la microglie pour se débarrasser de l’ancienne microglie, tout en les reconstituant avec des cellules de substitution transplantées à leur place. Ces conclusions, publiées dans le Journal de médecine expérimentalepourrait avoir le potentiel de traiter et même de prévenir les troubles neurodégénératifs.
Lorsque la microglie est saine, elle sert de combattant résident de première ligne contre les maladies du système nerveux central. Mais il existe des preuves qu’ils peuvent devenir dysfonctionnels dans de nombreuses conditions neurologiques.
« Jusqu’à récemment, les scientifiques se sont principalement penchés sur les mécanismes à l’origine du dysfonctionnement microglial et ont essayé de trouver des médicaments pour modifier leur activité. Mais avec cette étude, nous avons trouvé un moyen d’exploiter potentiellement la microglie elle-même pour traiter ces maladies », a déclaré Mathew Blurton-Jones, PhD, professeur de neurobiologie et de comportement à l’UCI.
“Il y a un obstacle car une fois que nos propres microglies se développent à l’endroit où elles sont censées se trouver dans notre cerveau, elles n’abandonnent pas cet espace”, a déclaré F. Chris Bennett, MDprofesseur adjoint de psychiatrie à Penn. « Ils bloquent la capacité à délivrer de nouvelles cellules qui prendraient leur place. Si vous souhaitez insérer une microglie donneuse, vous devez épuiser la microglie hôte pour ouvrir de la place.
Les microglies dépendent de la signalisation par une protéine à leur surface appelée CSF1R pour leur survie. Il a été découvert que le médicament anticancéreux approuvé par la FDA, le pexidartinib, bloquait cette signalisation, les supprimant. Ce processus semblerait offrir un moyen de dégager de l’espace dans le cerveau pour insérer la microglie saine du donneur. Cependant, il y a un dilemme : à moins que le pexidartinib ne soit arrêté avant l’ajout de la microglie du donneur, il les éliminera également. Mais une fois le médicament terminé, la microglie de l’hôte se régénère trop rapidement pour être efficacement insérée dans les cellules du donneur.
“Notre équipe pensait que si nous pouvions surmonter la résistance du cerveau à accepter de nouvelles microglies, nous pourrions réussir à les transplanter chez des patients en utilisant un processus plus sûr et plus efficace afin de cibler un grand nombre de maladies”, a déclaré le co-premier auteur. sonia lombrosoun étudiant au doctorat de Penn et membre du Bennett Lab. “Nous avons décidé d’étudier si nous pouvions rendre la microglie du donneur résistante au médicament qui élimine ses homologues hôtes.”
Les chercheurs ont utilisé la technologie d’édition de gènes CRISPR pour créer une mutation d’acide aminé, connue sous le nom de G795A, qu’ils ont introduite dans la microglie du donneur produite à partir de cellules souches humaines ou d’une lignée de cellules microgliales de souris. Ensuite, ils ont injecté la microglie du donneur dans des modèles de rongeurs humanisés tout en administrant du pexidartinib, avec des résultats passionnants.
“Nous avons découvert que cette seule petite mutation a amené la microglie du donneur à résister au médicament et à prospérer, tandis que la microglie de l’hôte a continué à mourir”, a déclaré le co-premier auteur Jean Paul Chadarevian, un étudiant au doctorat de l’UCI qui est membre du Blurton- Jones Lab. « Cette découverte pourrait conduire à de nombreuses options pour développer de nouveaux traitements basés sur la microglie. Le pexidartinib est déjà approuvé pour une utilisation clinique et semble être relativement bien toléré par les patients. »
Les approches pourraient aller de la lutte contre les maladies en remplaçant les microglies dysfonctionnelles par des microglies saines à la conception de microglies capables de reconnaître les menaces imminentes et de les combattre avec des protéines thérapeutiques avant qu’elles ne causent des dommages.
L’équipe Penn-UCI pense que des traitements basés sur ce type de méthode microgliale pourraient être développés d’ici une décennie. Leurs prochaines recherches incluent l’étude sur des modèles de rongeurs de la façon d’utiliser l’approche pour attaquer les plaques cérébrales associées à la maladie d’Alzheimer et à d’autres maladies similaires.
Le projet a été soutenu par les National Institutes of Health, la National Science Foundation, le Paul Allen Frontiers Group, le Klingenstein-Simons Fellowship Award in Neuroscience et la Susan Scott Foundation.
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