Un médicament anti-dépression expérimental peut également être utile dans le traitement des troubles liés à la consommation d’alcool

Résumé: MAP4343, un composé antidépresseur expérimental qui a inversé la consommation d’alcool dans des modèles de rats souffrant de troubles liés à la consommation d’alcool. Les découvertes ouvrent la voie à l’utilisation du composé pour le traitement de l’AUD chez l’homme.

Source: Institut Salk

Selon une étude préclinique de Scripps Research, un composé antidépresseur expérimental doté d’un mécanisme d’action potentiellement unique pourrait également être efficace contre les troubles liés à la consommation d’alcool.

Dans l’étude, parue le 20 janvier 2023, dans Neuropsychopharmacologieles chercheurs ont découvert que plusieurs semaines de traitement avec la molécule MAP4343 ont inversé la consommation excessive d’alcool chez les souris qui ont modélisé cette condition.

MAP4343, une molécule de type stéroïde, fait actuellement l’objet d’essais cliniques en tant qu’antidépresseur, bien que son mécanisme d’action probable, qui consiste à moduler les protéines structurelles dans les cellules, ne ressemble à aucun autre antidépresseur ou traitement des troubles liés à l’alcool.

“Ces résultats prometteurs suggèrent que nous devrions tester MAP4343 chez les personnes en tant que traitement potentiel des troubles liés à la consommation d’alcool”, déclare l’auteur principal de l’étude, Candice Contet, Ph.D., professeure agrégée au Département de médecine moléculaire de Scripps Research.

Le premier auteur était Giovana Macedo, Ph.D., associée de recherche postdoctorale au laboratoire Contet au cours de l’étude.

Les chercheurs estiment que plus de 100 millions de personnes dans le monde souffrent d’un trouble lié à la consommation d’alcool et que celui-ci représente plus de 5 % du fardeau mondial total des maladies et des blessures. Il existe un fort besoin de meilleurs traitements car les options actuelles, qui incluent le médicament naltrexone, ne parviennent généralement pas à prévenir une rechute.

Traditionnellement, les chercheurs ont cherché à traiter les troubles liés à la consommation d’alcool en bloquant les effets gratifiants de la consommation d’alcool – comme le fait la naltrexone – ou en inversant l’anxiété et le malaise qui surviennent après le sevrage de l’alcool et favorisent la rechute.

Cependant, des études récentes sur des cerveaux de rongeurs et d’humains ont trouvé des preuves que les troubles liés à la consommation d’alcool peuvent perturber la production normale et/ou la régulation de protéines structurelles clés dans les cellules cérébrales. Ces protéines comprennent la tubuline, le principal constituant des structures appelées microtubules, que les cellules utilisent pour diverses fonctions, notamment la division cellulaire et le transport interne des molécules.

Le lien précis entre les perturbations de la tubuline et des microtubules et la consommation d’alcool n’est pas encore clair, mais les preuves disponibles suggèrent que ces perturbations contribuent à maintenir la dépendance à l’alcool, de sorte que les inverser pourrait offrir une stratégie de traitement plus efficace.

MAP4343 pourrait vraisemblablement remplir ce rôle thérapeutique, puisqu’il est connu pour favoriser l’assemblage des protéines de la tubuline en microtubules. Des études précliniques ont également révélé que MAP4343 possède des propriétés antidépressives, et son développeur MAPREG, une société de biotechnologie française, le teste actuellement dans des essais cliniques chez des patients souffrant de dépression.

Dans la nouvelle étude, l’équipe a testé MAP4343 sur des souris qui ont modélisé un trouble lié à la consommation d’alcool. Dans ce modèle standard, l’exposition intermittente à la vapeur d’alcool crée un état de dépendance, de sorte que les animaux consomment de plus en plus d’alcool lorsqu’ils ont l’occasion de boire tous les jours – et en quelques semaines, ils atteignent des niveaux d’intoxication DUI. volontairement.

Les chercheurs estiment que plus de 100 millions de personnes dans le monde souffrent d’un trouble lié à la consommation d’alcool et que celui-ci représente plus de 5 % du fardeau mondial total des maladies et des blessures. L’image est dans le domaine public

Cependant, lorsqu’elles ont été traitées pendant six semaines avec des doses croissantes de MAP4343, les souris alcoolo-dépendantes ont réduit leur consommation quotidienne moyenne à peu près aux niveaux observés chez les souris témoins non dépendantes, qui n’ont été relativement pas affectées par le traitement. MAP4343 a également normalisé les taux sanguins de l’hormone du stress, la corticostérone, qui sont plus faibles chez les animaux alcoolo-dépendants contraints de s’abstenir de boire de l’alcool.

Contet et ses collègues concluent que MAP4343 devrait également être testé cliniquement contre les troubles liés à la consommation d’alcool.

Comprendre le mécanisme d’action précis de MAP4343 est un autre objectif clé restant. Dans cette étude, les chercheurs ont découvert que les souris alcoolo-dépendantes en sevrage alcoolique présentaient des niveaux anormalement bas d’une forme modifiée de tubuline (appelée α-tubuline acétylée) dans le cortex préfrontal médian. Cette région du cerveau est connue pour aider à réguler la consommation d’alcool et est souvent affaiblie dans les troubles liés à la consommation d’alcool.

“L’acétylation de la tubuline est connue pour modifier les propriétés mécaniques des microtubules et il est possible que MAP4343 agisse contre la consommation excessive d’alcool en inversant ce changement”, déclare Contet. “C’est quelque chose que nous avons maintenant l’intention d’enquêter.”

À propos de cette actualité sur la recherche en AUD et en psychopharmacologie

Auteur: Bureau de presse
Source: Institut Salk
Contacter: Bureau de presse – Institut Salk
Image: L’image est dans le domaine public

Recherche originale : Libre accès.
Le MAP4343 chronique inverse l’augmentation de la consommation d’alcool dans un modèle murin de trouble lié à la consommation d’alcool” par Giovana C. Macedo et al. Neuropsychopharmacologie

Voir également

Ceci est un dessin d'une souris entourée d'équations chimiques

Résumé

Le MAP4343 chronique inverse l’augmentation de la consommation d’alcool dans un modèle murin de trouble lié à la consommation d’alcool

Les troubles liés à la consommation d’alcool peuvent être provoqués par un renforcement négatif. Des altérations du cytosquelette des microtubules ont été associées à la régulation de l’humeur dans le contexte de la dépression.

Notamment, MAP4343, un dérivé de la prégnénolone connu pour favoriser l’assemblage de la tubuline, possède des propriétés antidépressives.

Dans la présente étude, nous avons testé l’hypothèse selon laquelle MAP4343 pourrait réduire la consommation excessive d’alcool dans un modèle murin de dépendance à l’alcool en normalisant l’affect pendant le sevrage.

Les souris mâles adultes C57BL/6J ont eu un accès limité à la consommation volontaire d’alcool et l’augmentation de la consommation d’éthanol a été induite par l’inhalation chronique intermittente de vapeur d’éthanol (CIE). L’administration chronique, mais non aiguë, de MAP4343 a réduit la consommation d’éthanol et cet effet était plus prononcé chez les souris exposées au CIE.

Il y avait une interaction complexe entre les effets de MAP4343 et de l’alcool sur les comportements affectifs. Dans le labyrinthe surélevé, MAP4343 chronique avait tendance à augmenter l’exploration à bras ouvert chez les souris naïves à l’alcool, mais la réduisait chez les souris en sevrage alcoolique. Dans le test de suspension de la queue, le MAP4343 chronique a réduit sélectivement l’immobilité chez les souris buvant de l’alcool exposées à l’air.

Enfin, MAP4343 chronique a contré la réduction plasmatique de la corticostérone induite par le CIE. Une analyse parallèle des modifications post-traductionnelles de la tubuline a révélé une acétylation plus faible de la tubuline α dans le cortex préfrontal médian des souris retirées du CIE.

Dans l’ensemble, ces données confirment la pertinence des microtubules en tant que cible thérapeutique pour le traitement de l’AUD.

Leave a Comment