Une nouvelle méthode analyse les interactions à longue distance dans l’interactome

Des chercheurs de l’Institut de recherche sur la leucémie Josep Carreras ont mis au point une méthode pour analyser les interactions à longue distance dans l’ADN – l’interactome – à partir d’une très faible quantité de matière première. La méthode, nommée liCHi-C, ouvre la porte à l’étude de l’interactome d’échantillons dérivés de patients au lieu de modèles in vitro pour la première fois et nous aide à comprendre comment les altérations des régions régulatrices affectent le fonctionnement interne des cellules cancéreuses.

Pendant longtemps, la génétique et l’épigénétique du cancer se sont concentrées sur les altérations des gènes, des protéines et de leur activité pour comprendre ce qui fait qu’une cellule se dérègle et devient maligne. Cependant, le fonctionnement interne d’une cellule implique la diaphonie entre des réseaux de gènes très complexes, contrôlés par de petits éléments régulateurs dispersés en contact physique avec les régions d’ADN.

De nombreux cancers présentent des altérations de cette diaphonie en raison, par exemple, de gains, de pertes ou de réarrangements d’ADN. Alors que les gènes vont parfaitement bien, être dans une position différente dans le noyau perturbe leur capacité à entrer en contact avec ses éléments régulateurs. L’étude de ce réseau d’interactions, connu sous le nom d’interactome, est l’un des domaines les plus difficiles et les plus méconnus de la biologie du cancer.

L’analyse de l’interactome n’est pas une tâche facile. Après avoir soigneusement extrait l’ADN d’une cellule cancéreuse, en prenant toutes les précautions possibles pour ne pas perturber les parties du génome qui “se parlent”, les scientifiques les collent ensemble à l’aide de quelques astuces biochimiques et révèlent quels gènes et éléments régulateurs sont en prendre contact. En comparant des cellules saines à des cellules cancéreuses, ils espèrent comprendre le “discours” aberrant des tumeurs malignes.

Jusqu’à présent, cette méthodologie nécessitait une bonne quantité d’ADN pour réussir et était donc éloignée de la prise en charge clinique en raison de la taille limitée de l’échantillon obtenu lors d’une biopsie. Cela pourrait changer grâce à liCHi-C, une nouvelle méthode développée par le 3D Chromatin Organization Lab dirigé par le Dr Biola M. Javierre de l’Institut de recherche sur la leucémie Josep Carreras, un établissement public appartenant au réseau CERCA de la Generalitat de Catalunya.

Dans une récente publication de Nature Communications, rédigée pour la première fois par Laureano Tomás-Daza et Llorenç Rovirosa, l’interactome d’une tumeur particulière peut être analysé directement à partir d’échantillons de patients au lieu de modèles in vitro, un grand pas en avant. Cet exploit repose sur le fait que liCHi-C, une amélioration de la précédente méthode Promoter Capture Hi-C (PCHi-C), fonctionne avec aussi peu que 50 000 cellules au lieu des millions nécessaires pour les autres méthodes. Cette réduction substantielle de la taille de l’échantillon est possible grâce à la combinaison d’un protocole expérimental rationalisé avec de nouveaux outils bioinformatiques.

En collaboration avec des collègues de l’Institut Josep Carreras, du Barcelona Supercomputing Center, du Wellcome-MRC Cambridge Stem Cell Institute, de Sant Joan de Déu, de l’IDIBAPS et de la clinique hospitalière, entre autres, les chercheurs ont pu augmenter la résolution des cartes d’interactome dans le développement cellules souches hématopoïétiques de donneurs sains et de patients cancéreux, identifiant les réseaux altérés survenant au cours de la leucémie. En outre, ils montrent comment liCHi-C peut être utilisé pour identifier de grands réarrangements d’ADN avec une plus grande précision et pour comprendre le rôle de l’altération non codante dans le développement du cancer.

Comprendre la diaphonie aberrante dans les cellules cancéreuses peut aider à développer de nouvelles thérapies, visant à perturber le “bavardage toxique” à l’intérieur de celles-ci. On est encore loin de la clinique, mais liCHi-C est le premier pas vers une description plus large et plus riche de ce qui se passe à l’intérieur d’une cellule cancéreuse, l’une des caractéristiques de la recherche biomédicale.

Source:

Référence de la revue :

Tomás-Daza, L., et coll. (2023) La faible capture d’entrée Hi-C (liCHi-C) identifie les interactions promoteur-amplificateur à haute résolution. Communication Nature. doi.org/10.1038/s41467-023-35911-8.

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