Sciences de la vie des vaguesLa thérapie expérimentale par saut d’exon WVE-N531 semble fonctionner comme prévu, selon les premières données d’un petit essai clinique de la thérapie dans un premier groupe de trois garçons avec Dystrophie musculaire de Duchenne (DMD).
“Ces données fournissent des preuves précoces que WVE-N531 est … conduisant à un saut substantiel d’exons après seulement trois doses consécutives. C’est le premier moment où le saut d’exon a été signalé dans un essai clinique sur des garçons atteints de DMD », a déclaré Anne-Marie Li-Kwai-Cheung, directrice du développement de Wave, dans un communiqué. communiqué de presse de l’entreprise annonçant les résultats.
« Nous sommes encouragés par ces premiers résultats et évaluons les prochaines étapes du programme, y compris la poursuite de cette cohorte initiale. Nous tenons à exprimer notre plus sincère gratitude aux garçons, à leurs familles et aux enquêteurs qui ont participé à l’étude », a déclaré Li-Kwai-Cheung.
Les décisions concernant les «prochaines étapes» pour WVE-N531 sont attendues en 2023, a ajouté Paul Bolno, MD, président et chef de la direction de Wave.
Plus d’objectif de protéine dystrophine du saut d’exon pour la dystrophie musculaire de Duchenne
La DMD est causée par des mutations dans le DMD gène qui fournit des instructions pour fabriquer de la dystrophine, une protéine qui aide à maintenir la santé musculaire. Comme d’autres gènes codant pour des protéines, DMD est composé de sections individuelles appelées exons, qui sont enchaînées pour former la séquence codant pour les protéines matures – un peu comme la façon dont des mots individuels sont assemblés pour former une phrase.
Le saut d’exon est une stratégie thérapeutique qui vise à amener la machinerie moléculaire d’une cellule à omettre (sauter) un ou plusieurs exons lorsque le DMD le gène est « lu » pour fabriquer la protéine dystrophine. En fin de compte, l’objectif est de créer une version plus courte, mais fonctionnelle, de la protéine.
WVE-N531 est conçu pour traiter les patients susceptibles de sauter l’exon 53 dans le DMD gène. Selon Wave, cela représente environ 8 à 10 % des patients atteints de DMD.
Wave parraine une marque ouverte Étude de phase 1b/2a (NCT04906460) pour tester l’innocuité, les propriétés pharmacologiques et les effets cliniques du WVE-N531. Ouvert aux patients âgés de 5 à 18 ans suivant un régime stable de corticostéroïdes et porteurs d’une mutation pathogène susceptible de sauter l’exon 53, l’essai est recruter des participants sur des sites au Royaume-Uni et au Canada.
Ces résultats préliminaires proviennent de trois garçons DMD, tous capables de marcher, traités avec une dose unique de 1 mg/kg initialement, puis des doses uniques à 3, 6 et 10 mg/kg. Ensuite, ils ont reçu trois doses de 10 mg/kg toutes les deux semaines. La thérapie expérimentale a été administrée par perfusion dans la circulation sanguine.
Deux semaines après la troisième et dernière dose (six semaines après la dose initiale), biopsies musculaires ont été prises pour analyse. Les résultats ont montré que WVE-N531 entraînait une moyenne de 53 % de saut d’exon au niveau de l’ARN. (Une copie du gène dans l’ARN est produite comme étape intermédiaire lorsqu’un gène est « lu » pour fabriquer une protéine.)
“Il est excitant de voir ce niveau de saut d’exon sur une courte période, d’autant plus que le saut devrait augmenter sur un intervalle de dosage plus long”, a déclaré Laurent Servais, MD, PhD, chercheur principal de l’étude à l’Oxford Children’s Hospital.
Le niveau moyen de protéine dystrophine était de 0,27 % des niveaux normaux, ce qui est inférieur à la limite inférieure de détection fiable.
“Alors que la dystrophine était inférieure à la limite inférieure de détection, on s’attend à ce que la production de protéines de dystrophine retarde l’épissage du transcrit d’ARN”, a déclaré Li-Kwai-Cheung.
“L’expression de la dystrophine après une exposition plus longue sera, bien sûr, essentielle pour confirmer la promesse de ces premières données”, a déclaré Servais. “J’attends avec impatience la progression continue de la recherche clinique pour WVE-N531.”
Les données pharmacologiques de ces trois premiers patients suggèrent que le WVE-N531 pourrait convenir à une administration mensuelle, selon Wave. Les événements liés à la sécurité signalés étaient tous légers, à l’exception d’un cas modéré d’infection au COVID-19.