Aller au cœur de la cardiotoxicité chimiothérapeutique

16 janvier 2023 — Chaque mardi, vous trouverez Brian C. Jensen, MDcardiologue et médecin-chercheur, s’occupant des patients dans sa clinique de cardio-oncologie. Son emploi du temps est rempli à craquer de patients atteints de cancer. Mais pas les patients atteints d’un cancer du cœur.

Le plus grand nombre de patients qu’il voit sont des patients cancéreux qui ont développé, ou risquent de développer, des lésions cardiaques en réponse à leurs régimes de chimiothérapie. Ce type de lésion cardiaque, appelé cardiotoxicitéest une cause majeure d’échec des médicaments à différentes étapes du développement des médicaments.

Jensen, qui est venu au École de médecine de l’UNC en 2009, a ouvert la clinique en 2015 pour aider les patients en situation difficile.

“J’ai lancé la clinique de cardio-oncologie parce que je reconnaissais que les patients qui éprouvaient des problèmes cardiovasculaires pendant qu’ils recevaient un traitement contre le cancer faisaient face à une situation très difficile et je voulais les aider”, a déclaré Jensen, qui est professeur agrégé de médecine et de pharmacologie au Département de médecinec’est Division de cardiologie. “Mon objectif d’investigation sur la cardio-oncologie est né d’une observation clinique, lorsque j’ai pris soin d’un patient qui avait développé une cardiotoxicité après avoir été traité avec un inhibiteur de kinase que j’étudiais dans mon laboratoire depuis des années dans le cadre d’un autre projet.”

Kinases sont des protéines qui aident au transfert d’un certain groupe moléculaire – appelé phosphates – à d’autres protéines pour modifier leur activité, les stabiliser ou les marquer pour destruction. Beaucoup de ces molécules contrôlent des processus cellulaires critiques dans tout notre corps, tels que la division cellulaire, la signalisation cellulaire et la médiation de nombreuses fonctions importantes dans le cœur.

Étant donné que certaines kinases favorisent la survie et la prolifération cellulaires, elles peuvent également contribuer au développement et à la croissance du cancer. Pour cette raison, de nombreuses thérapies anticancéreuses ont été développées qui ciblent ou limitent directement la fonction des molécules, d’où le nom « inhibiteurs de kinases ». Mais il est crucial de noter que seuls certains types de traitements anticancéreux et d’inhibiteurs de kinases sont associés à un risque significatif de cardiotoxicité.

Jensen dit qu’un risque de cardiotoxicité peut être influencé par les comorbidités et l’état de santé général d’un patient, en plus de la cible médicamenteuse et de la composition génomique du patient.

“Certaines kinases sont ciblées thérapeutiquement pour traiter le cancer, mais ne jouent pas un rôle particulièrement important dans le cœur”, a déclaré Jensen. “Alors que d’autres kinases ciblées pour traiter le cancer sont très importantes pour la santé cardiaque. Nous réagissons tous différemment aux différents médicaments, en fonction de notre composition génomique. Donc, c’est en jeu aussi.

Dépistage de la cardiotoxicité

Historiquement, le dépistage de la cardiotoxicité dans le développement de médicaments n’a évalué que le risque potentiel d’un certain type de arythmieégalement connu sous le nom de rythme cardiaque anormal. Cependant, les inhibiteurs de kinases et d’autres thérapies anticancéreuses peuvent causer d’autres types de lésions cardiovasculaires. Ces effets indésirables potentiels comprennent des dommages directs au muscle cardiaque, qui peut provoquer une insuffisance cardiaque, ou au tissu vasculaire, qui peut provoquer une hypertension.

Alors que ces effets indésirables sont de plus en plus reconnus, ces dernières années ont vu une prise de conscience croissante de la nécessité de tester d’autres toxicités potentielles dans la recherche animale préclinique. La Food and Drug Administration des États-Unis, par exemple, est devenue plus consciente de l’importance d’étendre le dépistage de la cardiotoxicité dans les contextes précliniques et de pré-approbation, en partie grâce à des recherches comme celle de Jensen.

“Compte tenu de l’importance de mettre sur le marché de nouvelles thérapies anticancéreuses, il est vraiment essentiel de trouver un équilibre réfléchi entre une réduction adéquate des risques de composés candidats pour la cardiotoxicité et le fait de ne pas imposer de limites réglementaires qui retardent indûment la disponibilité de nouveaux traitements efficaces”, a déclaré Jensen. .

Les mêmes questions que Jensen met en lumière sont de plus en plus largement reconnues dans les cercles cliniques et scientifiques. Récemment, les National Institutes of Health ont publié un avis d’intérêt spécial, ou un appel spécial à soumissions, axé sur l’étude des fondements moléculaires de la cardiotoxicité.

Il faut une équipe

La cardio-oncologie est un domaine intrinsèquement multidisciplinaire. Dans sa clinique de cardio-oncologie, Jensen travaille directement avec ses collègues cliniciens des divisions d’hématologie et d’oncologie pour équilibrer les risques cardiovasculaires potentiels avec les avantages thérapeutiques connus des inhibiteurs de kinase.

La science de la cardio-oncologie est à la fois collaborative et multidisciplinaire. Il y a cinq ans, Jensen et Gary L. Johnson, Ph.D.Professeur émérite Kenan au Département de pharmacologie et chef de file dans le Centre de cancérologie UNC Linebergera remporté un Team Translational Science Award grâce au Institut des sciences translationnelles et cliniques de Caroline du Nord (NC TraCS) pour explorer la base moléculaire de la cardiotoxicité des inhibiteurs de kinases.

Ce prix a soutenu deux publications ultérieures et la récente soumission par Jensen d’une importante proposition de subvention de recherche indépendante (R01) aux National Institutes of Health, sur laquelle William Kim, MDprofesseur de médecine à la Division d’oncologie, est co-investigateur.

Le laboratoire Jensen étudie actuellement l’impact des inhibiteurs de kinase sur les cellules du muscle cardiaque à l’aide de cultures cellulaires et de modèles animaux en partenariat avec d’autres chercheurs de l’UNC, tels que Jonathan Schisler, PhDprofesseur adjoint de pharmacologie. L’objectif actuel de cette recherche est l’impact des inhibiteurs de kinases sur les mitochondries et le métabolisme cellulaire.

Jensen est enthousiasmé par la recherche multidisciplinaire en cours dans ce domaine et a récemment exploré une nouvelle collaboration avec Shawn Gomez, Ph.D.professeur de génie biomédical et de pharmacologie à l’UNC School of Medicine. Ce nouveau projet réunirait l’expertise de Gomez en biologie computationnelle et la compréhension de la physiopathologie cardiaque du laboratoire Jensen pour prédire la cardiotoxicité potentielle des thérapies combinées d’inhibiteurs de kinases dans le cadre préclinique.

Grâce à de telles collaborations, Jensen espère acquérir de nouvelles connaissances cliniquement pertinentes sur la cardiotoxicité pour éclairer sa pratique en clinique. “L’idée que les découvertes générées par notre programme de recherche pourraient un jour aider à réduire le fardeau de la cardiotoxicité est incroyablement inspirante pour moi”, a déclaré Jensen.

Pour plus d’informations: https://www.unchealthcare.org/

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