La pentamidine, médicament antiparasitaire approuvé, chargé dans des nanoparticules biocompatibles et biodégradables, a atténué avec succès les signes de dystrophie myotonique type 1 (DM1) dans les modèles cellulaires, selon une étude.
Les chercheurs ont noté que ces découvertes montrent le potentiel des nanoparticules à fournir des agents thérapeutiques pour traiter les cellules musculaires chez les personnes atteintes de DM1 et soutiennent d’autres études sur des modèles animaux de DM1.
L’étude cellulaire, “Réutilisation de la pentamidine à l’aide de nanoporteurs à base d’acide hyaluronique pour le traitement des muscles squelettiques dans la dystrophie myotonique», a été publié dans la revue Nanomédecine : nanotechnologie, biologie et médecine.
La pentamidine est approuvée pour traiter certaines infections parasitaires
La DM1 est une forme de dystrophie musculaire causés par des défauts de DMPK gène. De tels défauts conduisent à un ARN messager (ARNm) anormalement long, la molécule dérivée de l’ADN qui guide la production de protéines, formant des amas dans les cellules appelées foyers nucléaires. Ces foyers nucléaires se lient et séquestrent la protéine de traitement de l’ARN MBNL1, perturbant la fonction des cellules musculaires.
La pentamidine est un médicament homologué pour certaines infections parasitaires. Récemment, des expériences cellulaires ont démontré que la pentamidine interagissait spécifiquement avec des ARNm anormalement longs, réduisait la formation de foyers nucléaires et empêchait la séquestration de MBNL1.
Cependant, la pentamidine a montré une toxicité substantielle aux doses potentiellement efficaces.
Pour surmonter cet obstacle, des chercheurs italiens et français ont conçu des nanoparticules biocompatibles et biodégradables à base d’acide hyaluronique (HA-NP) comme support de pentamidine.
L’acide hyaluronique est un composant essentiel du maillage des molécules extérieures aux cellules qui régulent la fonction des cellules musculaires. Il se lie également au récepteur de la protéine CD44 que l’on trouve couramment sur les surfaces cellulaires. De cette façon, les HA-NPs ont le potentiel de délivrer la pentamidine directement aux cellules musculaires, en abaissant la dose requise et en réduisant les effets secondaires.
Dans cette étude, l’équipe a évalué des nanoparticules chargées de pentamidine dans des cellules musculaires de souris, des tissus musculaires isolés de souris et un modèle à base de cellules DM1.
Les premières expériences ont testé des doses croissantes de nanoparticules vides, de nanoparticules chargées de pentamidine et de pentamidine seule dans les myoblastes et les myotubes. Les fibres musculaires se forment généralement via la fusion de cellules myoblastiques précurseurs en fibres appelées myotubes. Des doses ont été identifiées selon lesquelles les nanoparticules vides et les NP de pentamidine ont entraîné une viabilité cellulaire (survie) supérieure à 75 % après deux jours d’exposition.
Des expériences d’imagerie ont montré que les HA-NP sont apparus dans les myoblastes après deux heures d’incubation, distribués dans le cytoplasme, qui est la région à l’intérieur de la cellule mais à l’extérieur du noyau. Après un et deux jours d’incubation, les nanoparticules se sont accumulées dans la région périnucléaire, immédiatement adjacente au noyau. Des résultats similaires ont été observés dans les myotubes. Dans l’ensemble, 85 % des myoblastes et 75 % des myotubes ont montré une absorption de nanoparticules.
Les nanoparticules n’ont pas été trouvées à l’intérieur du noyau cellulaire, et il n’y avait aucun signe de dommage ou d’altération des structures cellulaires dans les myoblastes et les myotubes.
L’équipe a ensuite incubé des HA-NP avec le gros muscle à l’arrière de la jambe inférieure isolé des souris. Au fil du temps, les niveaux de nanoparticules ont augmenté à l’intérieur des fibres musculaires, tandis que les niveaux dans le tissu conjonctif ont diminué en raison de l’action des cellules immunitaires locales, a noté l’équipe. De plus, les nanoparticules étaient uniformément réparties dans les cellules sur toute la longueur du muscle de la jambe.
Les nanoparticules sont des candidats potentiels pour délivrer des agents thérapeutiques
Pour imiter les processus DM1, des cellules de souris ont été modifiées avec et sans l’ARNm anormalement long causé par DMPK anomalies génétiques. Les tests ont confirmé que seules les cellules DM1 présentaient une protéine MBNL1 accumulée dans les foyers nucléaires.
Après un jour, les cellules DM1 non traitées ont développé jusqu’à six foyers nucléaires par noyau cellulaire, tandis que la majorité restante contenait 1 à 2 foyers par cellule. En revanche, les cellules DM1 traitées avec la pentamidine-NPs ont montré quatre foyers par noyau, alors que de nombreuses cellules n’avaient pas de foyers. Bien que la pentamidine seule réduise également le nombre de foyers nucléaires, la dose la plus élevée de pentamidine-NP a entraîné une diminution significative des foyers.
L’équipe a trouvé des résultats similaires après deux jours d’incubation de pentamidine-NP. Pourtant, à des doses faibles et élevées, il y avait une réduction plus substantielle du nombre de foyers par rapport à la pentamidine seule. De plus, la dose plus élevée de pentamidine-NP a réduit les foyers significativement plus que la dose plus faible.
“Toutes ces caractéristiques font de ces nanoporteurs des candidats potentiels pour délivrer des agents thérapeutiques… pour traiter les cellules musculaires dans la DM1”, a écrit l’équipe. “Les résultats obtenus ici à l’aide d’une lignée de cellules musculaires établie fournissent le contexte expérimental pour d’autres études visant à tester ces nanoporteurs dans des modèles animaux DM1.”