Syndromes myélodysplasiques (MDS) sont un groupe hétérogène d’affections qui surviennent généralement chez les patients âgés, mais la relation entre le vieillissement et les profils moléculaires n’est pas bien comprise. Une récente étudier ont identifié des paysages génétiques distincts chez les patients plus jeunes et plus âgés atteints de SMD, ce qui suggère que l’estimation du risque basée sur l’âge et le profil génomique peut aider à personnaliser le traitement des personnes atteintes de SMD.
Les SMD sont caractérisés par une insuffisance médullaire et une transformation potentielle en leucémie myéloïde aiguë (LMA). Des mutations spécifiques ont été associées à différents phénotypes cliniques et au pronostic chez les patients atteints de SMD, et les découvertes génomiques ont été intégrées dans les récents modèles de stratification des risques.
L’âge avancé est un facteur de risque connu pour le SMD, mais l’effet du vieillissement sur les caractéristiques génomiques du SMD n’est pas clair, en particulier dans la population asiatique. L’étude, publiée dans Oncologie hématologiqueont utilisé le séquençage de nouvelle génération pour caractériser les paysages génétiques des patients asiatiques atteints de SMD âgés de 50 ans ou moins par rapport aux patients de plus de 50 ans. Les chercheurs ont également exploré l’impact de mutations spécifiques dans chaque groupe d’âge et les implications pronostiques potentielles de la fréquence des allèles variants (VAF) des mutations individuelles.
Un total de 698 patients atteints de SMD primaire ont été inclus dans l’étude, et l’âge médian des patients dans la cohorte globale était de 66,5 ans. Dans le groupe, 138 patients (19,8 %) avaient 50 ans ou moins et 560 (80,2 %) avaient plus de 50 ans. Le suivi global médian était de 54,7 mois.
Les patients plus âgés présentaient des taux de globules blancs, des taux absolus de neutrophiles, des taux d’hémoglobine, des taux de plaquettes et des pourcentages de blastes médullaires plus élevés que la cohorte plus jeune. Cependant, la distribution révisée du système de notation pronostique internationale (International Prognostic Scoring System) était similaire entre les groupes. Les patients plus jeunes étaient plus susceptibles de recevoir une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques et les patients plus âgés étaient plus susceptibles de recevoir des soins de soutien. Les patients plus âgés étaient plus susceptibles de subir une transformation de la maladie en LAM et étaient plus susceptibles de mourir dans les 3 mois suivant leur diagnostic de SMD.
Un total de 545 patients (78,1 %) présentaient des anomalies chromosomiques et/ou des altérations génétiques moléculaires au moment de leur diagnostic de SMD, les patients présentant en moyenne 1,7 mutations dans la cohorte globale. Les patients plus âgés avaient en moyenne 1,8 mutations contre 1,2 chez les patients plus jeunes. Cinquante-quatre gènes ont été analysés, et les mutations les plus courantes étaient ASXL1 (20,3 %), TET2 (14,3 %), SF3B1 (13,8 %), RUNX1 (12,6 %), STAG2 (12,5 %) et TP53 (12,3%). Dans la cohorte globale, 71,5 % des patients avaient des mutations dans les gènes analysés et 42,0 % avaient une cytogénétique anormale.
Les patients plus jeunes avaient plus fréquemment WT1et CBL mutations et avaient moins souvent ASXL1, DNMT3A, TET2, SF3B1, SRSF2 STAG2, et TP53 altérations par rapport à la cohorte plus âgée.
Les fréquences des mutés DNMT3A, TET2, ASXL1, IDH2, RUNX1, SRSF2, SF3B1, STAG2et TP53 étaient les plus corrélés avec le vieillissement, tandis que WT1 les mutations ont démontré une corrélation négative avec le vieillissement. Une analyse multivariée a montré DNMT3A, TET2, IDH2, CBLet TP53 mutations comme facteurs de risque indépendants d’aggravation de la survie sans leucémie (LFS) et de la survie globale (OS). NRAS mutation s’est avérée être un mauvais facteur de risque pour le LFS.
Une analyse de survie multivariée des mutations individuelles, y compris leur VAF, dans les deux groupes d’âge a révélé que les paysages mutationnels associés aux résultats cliniques étaient différents dans chaque groupe. Chez les patients plus jeunes, RUNX1 mutations avec VAF plus élevé, U2AF1, et TP53 les mutations étaient des facteurs pronostiques négatifs indépendants. Dans la cohorte plus âgée, DNMT3A et IDH2 mutations avec VAF plus élevé et TP53 mutations avaient des implications pronostiques négatives.
Pris ensemble, les résultats ont montré des paysages génétiques et des facteurs de risque différents pour la SG et le LFS chez les patients plus jeunes par rapport aux patients atteints de SMD. Bien que les résultats méritent d’être validés dans d’autres recherches, ils jettent les bases d’études futures.
“La dérivation des estimations de risque sur la base de l’âge et du profil génétique de chaque patient peut aider à optimiser la stratification des risques et, en fin de compte, offrir des avenues thérapeutiques adaptées au patient”, ont conclu les auteurs. “Compte tenu de la dépendance à l’âge de l’accumulation de mutations, des suivis longitudinaux sont justifiés pour élucider les changements dynamiques de l’architecture moléculaire.”
Référence
Lee WH, Lin CC, Wang YH, et al. Paysages génétiques distincts et leurs implications cliniques chez les patients jeunes et âgés atteints de syndromes myélodysplasiques. Hématol Oncol. Publié en ligne le 24 novembre 2022. doi:10.1002/hon.3109