la clé pour traiter les maladies rares?

Cette interview exclusive met en lumière certaines des idées du Dr Arthur Suckow sur la façon dont son équipe utilise les thérapies à base d’ARN pour traiter des maladies rares telles que Charcot-Marie-Tooth 1A.

la clé pour traiter les maladies rares?


Bien que les thérapies à base d’ARN aient le potentiel de moduler puissamment les gènes responsables de maladies pour traiter les patients atteints de troubles graves, l’administration de cette classe thérapeutique aux tissus en dehors du foie reste un défi. Les agents thérapeutiques oligonucléotidiques, tels que les ARN interférents courts (ARNsi), sont rapidement éliminés par les reins avant de pouvoir atteindre le tissu malade, et la petite quantité qui peut atteindre le tissu cible n’est pas efficacement absorbée par les cellules cibles. Les défis actuels des thérapies à base d’ARN comprennent un succès limité en raison du défi de l’administration efficace dans les tissus et cellules ciblés, et la façon dont les petits ARN interférents (siARN) sont généralement rapides éliminé par les reins avant d’atteindre les tissus cibles.

Ria Kakkad de Examen des cibles médicamenteuses a récemment parlé au Dr Arthur Suckow, co-fondateur et PDG de DTx Pharma. L’équipe développe des méthodes pour conjuguer les acides gras aux siARN afin d’améliorer à la fois la biodistribution et l’absorption cellulaire, permettant l’administration de cette modalité thérapeutique puissante aux tissus au-delà du foie et augmentant le nombre de maladies pouvant être traitées.

Le programme thérapeutique le plus avancé de DTx se concentre sur CMT1A, une neuropathie démyélinisante périphérique causée par une duplication dans le PMP22 entraînant une mauvaise myélinisation des axones, une atrophie musculaire et un handicap important. Leur principal candidat est le DTx-1252, qui réprime puissamment PMP22 l’expression des gènes et a montré une efficacité remarquable dans un modèle murin qui récapitule fidèlement la génétique, la démyélinisation nerveuse et les déficits fonctionnels de la maladie.

Cette interview exclusive met en lumière les idées de Suckow sur ses recherches et sa vision future de la thérapie à base d’ARN.

Quels sont certains des défis de livraison avec la thérapeutique d’ARN ?

La livraison est vraiment le plus grand obstacle limitant l’expansion des ARN en tant que classe thérapeutique. Il existe différents types de médicaments à base d’ARN, mais nous travaillons sur les siARN, également appelés silencing RNA ou short interfering RNA, qui sont conçus pour inhiber l’expression des gènes responsables de maladies. Le défi, historiquement, a été double.

Premièrement, les cellules n’absorbent pas les siARN sans aide. Peu importe ce que vous faites à l’épine dorsale de la molécule d’ARN – les cellules ont été formées pendant des milliards d’années pour empêcher les ARN envahisseurs de pénétrer à l’intérieur de la cellule.

Deuxièmement, lorsque les siARN sont injectés dans la circulation sanguine, ils sont rapidement éliminés par le rein après quelques minutes, bien avant qu’ils ne puissent être exposés de manière significative aux tissus cibles, tels que le système nerveux périphérique musculaire, le cœur ou la peau. Il existe de nombreuses lésions génétiques qui pourraient être corrigées s’il était possible d’acheminer ces médicaments vers ces tissus.

Comment votre recherche actuelle tente-t-elle de surmonter ces défis ?

Notre société a surmonté ces défis en couplant des acides gras à des siARN, ce qui améliore à la fois la biodistribution et l’absorption cellulaire. Basé sur mon expérience de travail sur les acides gras et la découverte de médicaments à petites molécules ainsi que sur les peptides découverte de médicamentJ’ai appris comment les acides gras interagissent avec leurs récepteurs et avec l’albumine dans le sang. Il est possible d’utiliser des acides gras pour inciter le corps à maintenir les siARN en circulation pendant de plus longues périodes afin de mieux permettre l’absorption cellulaire.

Nous avons choisi les acides gras car ils constituent un mécanisme éprouvé pour améliorer la biodistribution. Il existe des médicaments peptidiques approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour traiter le diabète, comme l’insuline détémir et l’insuline dégludec, qui exploitent les acides gras pour prolonger la demi-vie. La façon dont ces médicaments fonctionnent est qu’en l’absence d’acide gras, le peptide serait éliminé de la circulation en quelques minutes, tout comme avec un siARN. Cependant, en liant un acide gras au médicament peptidique, le médicament reste dans la circulation pendant plus d’une semaine. De même, lorsque nous injectons nos siRNA conjugués à des acides gras dans la circulation sanguine, les acides gras se lient à l’albumine circulante, ce qui empêche le siRNA d’être rapidement éliminé par le rein. Le résultat est que nous pouvons faire durer nos molécules d’ARNsi dans la circulation jusqu’à une semaine après l’injection, éliminant ainsi le problème de l’élimination rapide des ARNsi par le rein. Cela donne plus de temps aux tissus affectés par la maladie pour être exposés à l’ARNsi, augmentant ainsi les tissus cibles et les maladies génétiques que nous pouvons traiter.

La livraison est vraiment le plus grand obstacle limitant l’expansion des ARN en tant que classe thérapeutique »

Une autre raison pour laquelle nous avons choisi les acides gras est que chaque cellule du corps possède un mécanisme pour absorber les acides gras. En liant l’ARNsi à des combinaisons d’acides gras, nous pouvons tromper la cellule pour qu’elle absorbe l’ARNsi, permettant à l’ARNsi de réprimer les gènes responsables de maladies. Par conséquent, en liant les acides gras aux siARN, nous pouvons surmonter à la fois les barrières de biodistribution et de mise à jour cellulaire qui ont limité l’utilisation de cette modalité thérapeutique. Nous avons appliqué cette technologie, que nous appelons Fatty Acid Ligand Conjudated OligoNucleotides (FALCON), pour réprimer l’expression des gènes dans le système nerveux périphérique et troubles neuromusculaires mais croyez que d’autres tissus cibles sont également à portée de main.

Pouvez-vous m’en dire plus sur votre principal candidat DTX-1252 pour cibler les maladies génétiquement définies ?

Le DTX-1252 cible une neuropathie démyélinisante périphérique appelée maladie de Charcot-Marie-Tooth 1A (CMT1A). Il est piloté par une copie supplémentaire d’un gène appelé PMP22. Les patients CMT1A ont trois copies de PMP22 au lieu de deux exemplaires. Cela conduit à la démyélinisation des axones du système nerveux périphérique. La myélinisation est essentielle pour une neurotransmission efficace – en envoyant des signaux du cerveau à la périphérie, comme les bras et les jambes.

L’une des raisons pour lesquelles nous avons choisi de rechercher CMT1A est qu’il n’existe aucun traitement en développement clinique qui traite la lésion génétique sous-jacente, donc si nous réussissons, nous serons les premiers à proposer une thérapie potentiellement transformatrice pour les patients.

Les patients qui ont trop de ce gène ont une fonction nerveuse atténuée en raison de la démyélinisation, entraînant une faiblesse musculaire et une atrophie du bas des jambes, ce qui peut entraîner des difficultés à lever le pied (pied tombant) et des chutes fréquentes. Les déformations du pied, telles que les arches hautes et les orteils enroulés (orteils en marteau), sont également courantes, ce qui entraîne des problèmes d’équilibre supplémentaires et conduit de nombreux patients à subir plusieurs interventions chirurgicales douloureuses pour tenter de corriger le défaut. De nombreuses personnes développent également des contractures – le raccourcissement chronique des muscles ou des tendons autour des articulations, ce qui empêche les articulations de bouger librement. Les crampes musculaires et les douleurs nerveuses sont courantes, et de nombreuses personnes comptent sur des orthèses pour les pieds, les jambes ou d’autres appareils orthopédiques pour maintenir leur mobilité. Dans les mains, les patients perdent leur dextérité manuelle, de nombreux patients finissant par perdre la capacité de vivre de manière autonome.

Avec DTX-1252, nous avons pu montrer que nous pouvons inverser CMT1A dans les modèles murins de référence de la maladie. En particulier, nous avons démontré notre capacité à réprimer puissamment PMP22remyéliniser les axones, améliorer les mesures de la fonction nerveuse à des niveaux normaux et restaurer la force et l’agilité chez les souris CMT1A. Nous avons également développé un excellent ensemble de données montrant que la technologie se traduit par des espèces supérieures comme les singes, ce qui est toujours un point d’inflexion critique pour les thérapies à base d’ARN. Tout le monde veut voir que la technologie est capable d’être traduite d’une souris à des singes, puis finalement à des humains.

L’une des raisons pour lesquelles nous avons choisi de rechercher CMT1A est qu’il n’existe aucun traitement en développement clinique qui traite la lésion génétique sous-jacente, donc si nous réussissons, nous serons les premiers à proposer une thérapie potentiellement transformatrice aux patients. De plus, nous croyons que nous pouvons obtenir des données cliniques précoces démontrant que notre médicament est efficace. Nous pouvons mesurer PMP22 niveaux dans la peau pour montrer que nous pouvons réprimer la cible et, sur la base de l’inversion rapide de la maladie que nous avons montrée chez les souris dans les 12 semaines suivant le traitement, nous pensons que nous pouvons obtenir des preuves précoces d’améliorations des mesures neurophysiologiques ainsi que des biomarqueurs circulants et structurels qui sont fortement corrélés au handicap. Si nous pouvons montrer des améliorations significatives sur ces critères d’évaluation, cela serait hautement prédictif des améliorations fonctionnelles et constituerait une étape passionnante pour l’entreprise. Nous prévoyons de mettre nos recherches en clinique chez les patients en 2023.

Qu’est-ce qui vous passionne le plus dans la découverte de médicaments en ce moment ?

J’appelle la thérapeutique ARN l’immuno-oncologie des années 2020. Alors que des entreprises comme DTx continuent de faire d’excellents progrès en démontrant que les thérapies à base d’ARN, comme l’ARNsi, peuvent être administrées au-delà du foie, nous continuerons de voir des données cliniques convaincantes montrant que nous pouvons changer le cours de nombreuses maladies dévastatrices. Au fur et à mesure que cela se produit, les sociétés pharmaceutiques et les investisseurs continueront de financer la recherche et le développement dans ce domaine tout au long de la décennie, de sorte que les thérapies à base d’ARN deviendront une modalité thérapeutique courante pour une grande variété de maladies. Plus important encore, les patients à qui on a déjà dit qu’il n’existait aucun traitement pour traiter leur maladie auront de l’espoir.

Par conséquent, j’espère que ce qui n’était qu’une chimère au début des années 2000 deviendra réalité avant la fin de cette décennie pour bon nombre de ces maladies génétiques.

portrait du Dr Arthur SuckowDocteur Arthur Suckow a fondé DTx Pharma en 2017. Leader innovant dans la découverte de médicaments, il a précédemment travaillé sur les programmes d’ophtalmologie, de diabète et de NASH chez Regulus Therapeutics, dans la branche MedImmune d’AstraZeneca et dans le programme Diabetes Drug Discovery de Johnson & Johnson. Suckow a obtenu son BS de l’Université du Delaware et son doctorat de l’Université de Californie à San Diego, tous aux États-Unis.

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