Dr Michael Garvin
Je suis toujours intrigué par le travail d’écrivains, de cinéastes et d’artistes dont le travail, comme le mien, a été influencé par leurs frères et sœurs handicapés.
En ce moment, je suis particulièrement enthousiasmé par le travail d’un frère et sœur en sciences qui se trouve être aussi mon frère.
Ce mois-ci, la revue Humain La génétique et progrès de la génomique publié une étude de mon frère, Michael Garvinet son collègue, David Kainer, tous deux biologistes informaticiens au laboratoire national d’Oak Ridge. L’article, “Les variantes structurelles identifiées à l’aide de modèles d’héritage non mendéliens font progresser la compréhension mécaniste de autisme trouble du spectre de l’autisme », démontre une nouvelle façon de déterminer l’héritabilité du trouble du spectre autistique (TSA) – en particulier en utilisant des variantes génétiques rares précédemment non étudiées ou même ignorées.
“L’héritabilité des troubles du spectre autistique, basée sur des études familiales, a été estimée entre 50% et 90%”, ont-ils écrit. “Une étude récente portant sur plus de 2 millions d’individus et 680 000 familles de plusieurs pays fournit une meilleure estimation de 80 %, mais comme de nombreuses maladies complexes, très peu de cette héritabilité a été expliquée par des locus d’étude d’association significatifs à l’échelle du génome malgré une augmentation constante. tailles d’échantillons.
Garvin et Kainer ont recherché des marqueurs génétiques de l’autisme en considérant les mutations génomiques, également appelées variantes structurelles, une nouvelle approche pour expliquer l’héritabilité des TSA. Ils croient que leur étude montre “une compréhension mécaniste plus claire des TSA”. Ils espèrent que leur découverte conduira à de meilleurs diagnostics et traitements médicamenteux pour les enfants diagnostiqués avec un TSA.
À ce jour, le TSA a été diagnostiqué par observation et dépistage du développement. Selon les Centers for Disease Control and Prevention, les enfants peuvent être diagnostiqués dès l’âge de 18 mois et de manière fiable à l’âge de deux ans. Les CDC Réseau de surveillance de l’autisme et des troubles du développement estime que le TSA affecte 1 enfant américain de huit ans sur 44 dans tous les groupes raciaux, ethniques et socio-économiques. Les garçons sont quatre fois plus susceptibles d’être identifiés comme ayant un TSA que les filles.
Michael est un généticien moléculaire computationnel dans une famille de majors en sciences humaines. Par conséquent, il a du mal à traduire son travail en termes compréhensibles. Il essaiera souvent, arborant un air patient comme s’il parlait à un élève de quatrième année, de décomposer un concept rudimentaire de l’ADN que je ne comprendrai jamais. Dans un esprit de clarté, je lui ai demandé de parler de sa dernière étude et de ses implications.
Eileen Garvin: Pouvez-vous expliquer ce que vous avez fait de cette étude sur l’héritabilité des TSA ?
Michel Garvin: La première chose que les gens doivent comprendre, c’est qu’entre 50 et 80 % de l’autisme est « héréditaire », ou dû à la génétique. Pour mettre cela en perspective, la taille humaine est héréditaire à 80 %. La deuxième chose est que ces estimations sont très précises car vous pouvez mesurer à quel point quelque chose est “génétique” sans génétique. Nous le faisons depuis le 19e siècle dans des choses comme les vaches laitières et les produits agricoles parce qu’un indicateur de la génétique est à quel point les individus sont apparentés. Jumeaux identiques sont plus susceptibles d’avoir la même taille que les frères et sœurs et les frères et sœurs sont plus susceptibles que les cousins, qui sont plus susceptibles que les cousins germains. Nous pouvons donc simplement observer la présence de l’autisme dans des millions de familles et la corréler à la façon dont les individus sont apparentés.
PAR EXEMPLE: Que suggère votre étude concernant le diagnostic de TSA ?
MG: Maintenant que nous avons établi que l’autisme est principalement dû à des facteurs génétiques, pourquoi ne pouvons-nous pas les trouver ? Il n’existe actuellement aucun ensemble de marqueurs génétiques que l’on trouve systématiquement chez les personnes autistes par rapport aux personnes non autistes que nous puissions utiliser pour des diagnostics comme nous le faisons pour des choses comme la fibrose kystique ou d’autres conditions biomédicales. C’est ce qu’on appelle le “problème d’héritabilité manquante”. Il est commun à de nombreux traits humains comme trouble bipolaire, TDAHet dépendance.
L’explication actuelle de cette “héritabilité manquante” est que des milliers de changements génétiques (c’est-à-dire des mutations) qui sont courants dans la population générale contribuent chacun à une infime proportion de variation pour générer l’autisme et, par conséquent, nos modèles informatiques actuels sont inexacts parce que c’est difficile à capter. Ce que nous disons avec cet article, c’est qu’il existe des changements génétiques fréquents dans la population autiste, mais rares dans la population générale, qui contribuent à des effets importants et pourraient être utilisés pour le diagnostic. De plus, les fonctions de ces gènes nous donnent un aperçu de la biologie de l’autisme. La raison pour laquelle ces informations n’ont pas été incluses dans les études précédentes est que les mutations elles-mêmes sont compliquées et que les technologies de séquençage actuelles ont du mal à les identifier. La pratique courante consiste donc à ignorer ces régions du génome en supposant qu’il y a suffisamment d’informations dans la variation facilement cataloguée à proximité pour expliquer ce qui se passe. Mais cela n’a pas fonctionné – c’est “l’héritabilité manquante” que j’ai mentionnée ci-dessus. Lorsque nous faisons cela, nous supprimons littéralement les informations génétiques de l’étude qui sont transmises de parent à enfant, ou plus précisément, nous générons nous-mêmes une partie de l’héritabilité manquante.
PAR EXEMPLE: Comment espérez-vous que votre étude affectera la recherche sur les TSA ?
MG: Notre espoir est que d’autres qui font des recherches sur les TSA – et de nombreuses autres conditions neuropsychiatriques telles que le TDAH, le trouble bipolaire et la schizophrénie – utiliseront l’approche que nous avons utilisée ici pour incorporer cette variation génétique dans leurs études. Nous avons utilisé des données précédemment publiées disponibles aux National Institutes of Health pour montrer la preuve de concept et identifié une variante génétique et une voie biologique associées aux formes non verbales d’autisme. C’était la seule information clinique de l’étude, qui date de plus d’une décennie. Il y a maintenant des efforts substantiels, comme ceux du Northwest Autism Center à Spokane, Washington, pour définir plus précisément chaque cas d’autisme. Avec ce niveau de détail, nous pouvons commencer à comprendre cette idée de « médecine personnalisée » dans l’autisme. Nous pouvons cataloguer ces variantes structurelles génomiques au niveau individuel, puis chercher à voir quels traits sont en corrélation avec quels gènes. Cela peut nous permettre d’identifier, par exemple, la raison génétique pour laquelle certains enfants ont un trouble du traitement auditif.
PAR EXEMPLE: Comment espérez-vous que votre recherche affectera les familles d’enfants autistes ?
MG: A court terme, il peut fournir, pour la première fois, un diagnostic précis basé sur la génétique, qui est moins sujette à biais et est (théoriquement) disponible dans la plupart des communautés. Assembler une équipe de spécialistes pour diagnostiquer un enfant dans l’Amérique rurale par rapport à l’Amérique urbaine est très différent. Une fois que nous avons identifié les changements génétiques qui sont les meilleurs, un diagnostic devient un simple frottis buccal pour obtenir un échantillon d’ADN qui peut être envoyé n’importe où pour être testé. Des diagnostics précis ouvriraient un ensemble d’outils sociaux pour les parents et le feraient beaucoup plus tôt qu’aujourd’hui. Avec des études élargies qui utilisent cette approche, nous pouvons lier des choses comme les fonctions visuelles et auditives aux gènes qui sont affectés chez chaque enfant, ce qui peut fournir des informations utiles pour le comportement. thérapie et l’apprentissage. Plus loin sur la route, cela peut même conduire à des interventions pharmaceutiques pour certaines personnes. La voie biologique que j’ai mentionnée et que nous avons trouvée associée à des formes non verbales d’autisme dans notre étude a été au centre du développement de médicaments pendant des décennies, mais l’enzyme que nous avons identifiée – l’ACMSD – n’était pas leur objectif. Dans le contexte de la neurobiologie, on peut maintenant voir pourquoi il peut être préférable de cibler cette enzyme, car son travail consiste à convertir une neurotoxine en quelque chose de neuroprotecteur.
PAR EXEMPLE: Sur quoi travaillez-vous maintenant?
MG: Nous appliquons cette approche que nous détaillons dans la publication à de nombreuses autres conditions biomédicales et trouvons des solutions au niveau individuel. Comme pour l’étude sur l’autisme que nous avons menée, il existe des données déjà publiées que je peux utiliser pour obsessif compulsif désordre. Nous utilisons également des données au niveau de la famille provenant de données génomiques directes aux consommateurs comme 23andMe ainsi que des biobanques pour examiner les maladies rares. Un message majeur à retenir ici est que ce que nous avons montré est probablement le cas pour de nombreuses conditions biomédicales d’intérêt. Le travail sur l’autisme était un excellent point de départ car il existe tellement de données au niveau de la famille.
PAR EXEMPLE: Nous avons tous les deux grandi avec un frère autiste. Comment Margaret a-t-elle influencé votre travail ?
MG: Pour être honnête, l’autisme était la dernière chose au monde que j’ai jamais voulu étudier. Comme vous le savez bien, notre maison était assez chaotique en grandissant. Beaucoup de rire et quelques larmes, que vous avez vraiment capturées dans votre livre. J’adore Margs et j’ai tellement gagné de notre éducation, mais j’étais prêt à partir et à me diriger vers la génétique évolutive. Je suis un peu un nerd de la génétique et probablement sur le spectre moi-même, donc pendant un post-doctorat en Israël, lorsque je travaillais sur la génétique évolutive des salamandres tachetées, j’analysais également les données de 23andMe pour trier mes propres données génétiques condition médicale (hémochromatose héréditaire). En regardant toute notre famille, j’ai remarqué un schéma dans le génome de Margaret qui est essentiellement au cœur de ce que nous avons fait dans cet article. Même si je ne voulais pas vraiment travailler dans ce domaine, j’ai réalisé qu’il était de ma responsabilité de partager cela si cela pouvait aider. Maintenant, quand je travaille avec des familles avec un enfant ayant des besoins spéciaux, je peux voir les visages de nos parents dans ces parents. Je le vois comme un moyen de redonner.
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