Neurones perdus : À huit jours, les neurones de souris immatures dépourvus de ZFP462 (rangée du bas) ont des niveaux élevés de protéine FOXA2 (violet), ce qui favorise le développement de cellules non neuronales. FOXA2 est presque absent des contrôles (rangée du haut) à ce stade.
Quelques semaines seulement après la fusion du sperme et de l’ovule, un embryon humain se forme en un fer à cheval de trois couches, chacune responsable de la génération de ses propres cellules spécialisées.
C’est dans la couche de l’ectoderme – le berceau du système nerveux – que le gène lié à l’autisme ZNF462 effectue un travail crucial : supprimer les gènes qui amènent les cellules souches à devenir autre chose qu’une cellule cérébrale, selon une nouvelle souris étudier. Sans ce blocage, certaines cellules destinées au cerveau se retrouvent avec des fonctions étrangères, retardant le développement neuronal.
“Le cours temporel normal de la différenciation est perturbé”, déclare le chercheur principal Olivier Bellprofesseur adjoint de biochimie et de médecine moléculaire à l’Université de Californie du Sud à Los Angeles.
Bell a découvert ZNF462 en 2017 alors qu’il cherchait de nouveaux gènes impliqués dans la régulation de la chromatine. Bien que l’intérêt de Bell était la fonction de la chromatine, de nombreux gènes principaux liés à l’autisme et aux problèmes de développement neurologique sont impliqués dans ce processus.
Les personnes possédant une seule copie fonctionnelle de ZNF462 ont Syndrome de Weiss Kruszkaune maladie rare caractérisée par des traits faciaux distincts, des retards de développement et, parfois, l’autisme. En 2017, Paul Kruszkapuis généticien clinique au National Human Genome Research Institute de Bethesda, Maryland, a d’abord décrit l’étataprès avoir trouvé des variations de ZNF462 lors du dépistage des exomes de personnes présentant des retards de développement. À l’époque, presque rien n’était connu sur le gène; en 2019, seules 24 personnes étaient connues pour avoir la maladie, bien qu’il en existe probablement plus.
“C’est génial”, déclare Kruszka, maintenant médecin-chef de la société de tests génétiques GeneDx, à propos de l’article de Bell. “Il plonge vraiment dans la biologie de ‘Que fait ce gène?'”
JPour sonder la fonction du gène, Bell et son équipe ont perturbé la fonction d’une ou des deux copies de ZFP462, l’équivalent murin de ZNF462, dans des cellules souches embryonnaires de souris. Au fur et à mesure que les cellules souches se reproduisaient, elles se répandaient plus que les cellules de type sauvage, qui se regroupaient en forme de dôme serré. La distribution capricieuse suggère une différenciation cellulaire inhabituelle aux premiers stades de développement, dit Bell.
Les gènes qui poussent les cellules à devenir des muscles, du tissu conjonctif, de l’intestin et d’autres organes – généralement actifs uniquement dans le mésoderme et l’ectoderme, les deux autres couches d’un embryon – sont régulés à la hausse dans les cellules souches déficientes en ZFP462, ont découvert les chercheurs.
Cellules confuses : La différenciation neuronale est supprimée dans les cellules souches embryonnaires, les corps embryoïdes et les cellules progénitrices neurales dépourvues d’une ou des deux copies de ZFP462 (rangées du bas), par rapport aux témoins (rangée du haut).
Les corps embryoïdes et les cellules progénitrices neurales dérivées des cellules souches modifiées sont plus petits que ceux de type sauvage, a également découvert l’équipe. Et l’expression des gènes méso- et endodermiques ne diminue pas chez les progéniteurs mutants comme chez les témoins.
Il est possible que les cellules qui devraient devenir des neurones restent trop longtemps dans un état plus plastique, dit Bell. “Soit ils ne sont tout simplement pas suffisamment matures, ce sont donc des cellules confuses, soit ils sont essentiellement perdus et contribuent à une autre lignée.”
Les conclusions ont été publiées dans Biologie Cellulaire Nature en janvier.
JLes effets en aval des cellules supplémentaires malheureuses sont inconnus et constituent une cible importante pour les recherches futures, déclare Sofia à Ashprofesseur de biologie et de médecine à l’Université Brown à Providence, Rhode Island, qui n’a pas participé aux travaux. Il est possible que le câblage du cerveau soit modifié en conséquence, par exemple.
“C’est ce que je trouve vraiment remarquable dans ce travail”, déclare Lizarraga. “Cela ouvre beaucoup de questions sur ce que vous ferez ensuite.”
D’autres gènes qui modifient l’hétérochromatine – la forme compacte de la chromatine qui supprime l’expression génique indésirable – sont impliqués dans le développement neurologique et liés à l’autisme. ADNPpar exemple, semble réprimer les gènes endodermiques et réguler les gènes qui aider à déterminer le destin cellulaire.
“Il y a un thème là-bas selon lequel ce type de machinerie est utilisé dans le développement neuronal”, dit Bell.
On ne sait pas comment un traitement pourrait cibler cette machinerie, dit Bell, étant donné qu’elle est active si tôt dans le développement. Il dit qu’il envisage d’étudier les mutations ZNF462 dans les cellules souches humaines et les organoïdes corticaux, ce qui pourrait révéler des opportunités thérapeutiques.
Kruszka, cependant, est plus optimiste. Les cliniciens ne savent pas quelles mutations ZNF462 conduisent à quels résultats, ce qui rend difficile de conseiller les familles qui passent par le séquençage, dit-il.
“Il répond à deux questions : quelles variantes sont significatives et à quoi servent les variantes ?” dit Kruszka. “C’est la prochaine étape logique vers un certain type de traitement.”
Citer cet article : https://doi.org/10.53053/ONUL6683